1919年之后，马克思主义传入《新青年》编辑部，整个新青年的编辑部已经开始分裂了。由于胡适等人仍停留在资产阶级民主主义的思想上，在社会改造问题上，胡主张他美国老师杜威的实验主义，实行一点一滴的社会改良，反对陈独秀、李大钊接受的马克思主义——通过阶级斗争和社会革命，从根本上改变社会制度，新文化阵营终于发生分裂。
1919年，《新青年》采取轮流编辑制，陈独秀仍为总负责。5月，在陈独秀支持下，李大钊主编的6卷5号为“马克思主义专号”(因故推到9月出版)，集中宣传马克思主义和俄国十月革命及苏维埃制度，引起胡适的不满。于是胡首先在《每周评论》上发表《多研究些问题，少谈些主义》一文，挑起“问题与主义”的论战，反对马克思主义。李大钊应战，发表致胡适的公开信《再论问题和主义》，批驳胡适的观点，指出：“我们的社会运动，一方面固然要研究实际的问题，一方面也要宣传理想的主义。”声明：“我是喜欢谈谈布尔扎维主义的。……我总觉得布尔扎维主义的流行，实在是世界文化上的一大变动。”
接着，双方又发表多篇文章，争论颇为激烈。这时陈独秀正在狱中，没有参加这场争论。
10月5日，陈独秀在胡适寓所召开《新青年》编辑部会议，试图弥合裂缝。会前，胡适对沈尹默等人说：“《新青年》由我一个人来编。”反对大家轮流编辑，企图独霸编辑权，以垄断编辑思想。鲁迅则说：“也不要你一人编。《新青年》是仲甫带来的，现在仍旧还给仲甫，让仲甫一人去编吧!”于是，会议决定，《新青年》自7卷1号起，仍由陈独秀一人主编。1920年2月到上海时，陈又将其带到上海。
但是，由于陈独秀到上海后全面接受马克思主义，并开始筹建中国共产党，《新青年》也随着完全“赤化”。5月出版的7卷6号是“劳动节专号”，8卷1号起，又开始变成共产党的机关报。陈独秀估计到北京同人必有异议，就在4月26日即“劳动节专号”出版前，致函李大钊、胡适等12人，征求《新青年》今后怎么办?他提出：是否接续出版?编辑人问题：(一)由在京诸人轮流担任；(二)由在京一人担任；(三)由弟在沪担任。此举显然没有抓住问题的关键——思想分歧。因此北京的成员都没有表态。实际上胡适等人对撰稿开始怠工。
另一方面，在上海，《新青年》成为共产党机关报后，撰稿和编辑的基本力量也被上海党的发起组所取代。但陈独秀还想拉住胡适等人。8月2日，8卷1号稿凑齐时，他又致函胡适，望其为2号供稿，并点题说：“我近来觉得中国人的思想是万国虚无主义——原有的老子说，印度空观，欧洲形而上学及无政府主义——底总汇，世界无比。《新青年》以后应该对此病根下总攻击。这攻击老子学说及形而上学的司令非请吾兄担任不可。”但胡适未予理睬，继续怠工，逼得陈独秀正式吸收上海发起组成员加入编辑部。12月1日，《新青年》8卷4号出版后，他写信给北京同人，报告现在编辑部新加入沈雁冰、李达、李汉俊，主要编辑工作仍由陈望道负责。
但这时陈独秀还望维持与北京同人的联系，以期结成统一战线。12月16日在他赴广州时再次致函胡适、高一涵，说：“《新青年》色彩过于鲜明，弟近亦不以为然。陈望道君亦主张稍改变内容，以后仍以趋重哲学文学为是，但如此办法，非北京同人多作文章不可。近几册内容稍稍与前不同，京中同人来文太少也是一个重大原因。”信末提到：“南方颇传适之兄与孟和兄与研究系接近，且有恶评……我盼望诸君宜注意此事。”
一石激起千层浪。北京对这两封信不再沉默，立即作出各种强烈反应。胡适在接到1日信后即要每人传阅，并提示《新青年》已不准邮寄；接到第二封信后，他大不满意，回信答辩与研究系首领梁启超等近年思想见解一直相左，颇怪陈独秀竟相信谣传。
接着，北京同人开会。1921年1月3日，胡适即把各人意见归纳后复函陈独秀：解决《新青年》“色彩过于鲜明”的办法有三：(一)听任《新青年》流为一种特别色彩之杂志，而另创一个哲学文学的杂志。(二)移北京，并发表声明“不谈政治”。(三)停办。
陈独秀接信后很生气，立即复信，对胡主张“移回北京而宣言不谈政治”极为不满；认为胡提议“另办一杂志”的主张是“反对他个人”，声明胡如另起炉灶，“此事与《新青年》无关”。
胡适见信后，颇感委屈，认为“独秀答书颇多误解”，“我并不反对他个人，亦不反对《新青年》”。因陈生气，他表示很愿取消“宣言不谈政治之说”，取消“另办一杂志”的主张，单提出“移回北京编辑”一法，并以趋重哲学文学为是。他并抱怨《新青年》，“此时在素不相识的人手里”，“差不多成了《SovivetRussia》(即《苏维埃俄罗斯》——引者)的汉译本”。于是，北京同人又开会表决。1月26日胡适整理表决结果：
赞成移北京编辑者：慰慈、一涵、守常；
赞成北京编辑，但不必强求，可任它分裂成两个杂志，也不必争《新青年》这个名目：豫才、启明、玄同；
赞成移北京，如实不能则停办，万不可分为两个杂志，致破坏《新青年》精神之团结：抚和、孟和。
至此，新文化阵营终于四分五裂。
胡适明确表示，他争执的不是何地何人编辑，而是办报方针。当时他寄给陈望道一张明信片，表示：“我不是反对你编辑《新青年》，而是反对你把《新青年》作宣传共产主义之用。”陈望道亦旗帜鲜明地向周氏兄弟表示：“我是一个不信实验主义的人，对于招牌，无意留恋。不过适之先生的态度，我却敢断定说，不能信任”；“办《新青年》不能靠胡适。”
由此可见双方分歧之深刻，分裂已是不可挽回之势。陈独秀被迫接受这个现实，2月15日致函胡适：“现在《新青年》已被封禁，非移粤不能出版，移京已不成问题了。你们另外办一个报，我十分赞成。……但我却没有工夫帮助文章。而且在北京出版，我也不宜作文章。”从此，《新青年》作为中共机关刊物的地位，就完全确立起来。
陈独秀重感情而留恋昨天，同时又趋理智而追求真理，向往明天。这种难以两全的困扰，使他以后与胡适等人的友谊，镀上了奇特的色彩。
《新青年》风波平息后，陈独秀与胡适的思想矛盾没有解决。这实质上是无产阶级共产党与资产阶级民主派之间的矛盾，因此也不可能解决。但是由于二人在新文化运动中结下了深厚友谊，于是二人以后的关系发展，呈现出一条奇特的轨迹：政治思想上不断争吵，个人生活和某些工作上互相关心与帮助。
由于政治思想上的分歧，胡适对陈独秀等宣传马克思主义、组织共产党总是耿耿于怀。经过约1年多酝酿，他终于在1922年5月创办起“另一刊物”——《努力》周刊。但他却不遵守“不谈政治”的诺言。当有人劝他全力教书、著书，不要办报时，他表示不能放弃“言论的冲动”；“宁可因讨论话题而被封禁，被监禁，被枪毙，不要拿马克思、克鲁泡特金来替张作霖、曹锟、薛大可、叶恭绰的报纸充篇幅”；又说：“我等了两年零八个月，中国的舆论界仍然使我大失望。一班‘新’分子天天高谈基尔特社会主义与马克思社会主义；高谈‘阶级战争’与‘赢余价值’；……他们索性把社论、时评都取消了，拿那马克思、克鲁泡特金、爱罗先珂的主张来做挡箭牌、掩眼法！”“我现在的谈政治，只是实行我那‘多研究问题，少谈主义’的主张。……我谈政治，只是实行我的实验主义。”可见，他办《努力》主要是针对马克思主义共产党的。因此，他在中共“二大”制定反帝反封建革命纲领后，发表了《国际的中国》一文，第一次直接攻击中共政治纲领，完全否认帝国主义侵略中国的事实，宣扬现在“只须向###主义的一个简单目标上做去，不必在这个时候牵涉到什么国际帝国主义的问题”。
接着，1923年1月，又因蔡元培辞职事件，陈、胡发生争执。当时蔡因反对反动政客彭允彝出任教育总长，“不忍为同流合污之苟安”，请辞北大校长。北大师生掀起了一个驱彭挽蔡运动。陈独秀评论说：“正告蔡校长及一般国民：革命的事业必须建设在广大民众积极运动的力量上面，依赖少数人消极的拆台政策来打倒恶浊政治，未免太滑稽了，太幼稚了，而且太空想了。”陈独秀此见确是过“左”。但胡适著文反驳时，却对陈进行人身攻击：“自从袁世凯以来，政府专用金钱来收买政客，十年的功夫，遂使猪仔遍于国中，而‘志士’一个名词竟久已不见经传了！新文化，学生运动，安那其，社会主义，共产主义……无不不可作猪仔之敲门砖!今天谈安那其，明天不妨捧为政客；今天谈共产主义，明天不妨作教育次长(指陈独秀曾任广东教育委员会委员长——引者)！在这个猪仔世界里，民众不用谈起，组织也不可靠，还应该先提倡蔡先生这种抗议的精神，提倡‘不降志，不辱身’的精神，提倡那为要做人而有所不为的牺牲精神。”
8月以后，二人又在“科学与人生观”论战中短兵相接。当时发生了张君劢等人为一方与丁文江等人为另一方的“科学与人生观”的论战。前者宣扬盲目的“自由意志”和孔孟的内心修养，认为科学不能解决人生观的问题；后者则鼓吹科学万能，科学能解决人生观问题，但他们又认为人的感觉也是物质，即物质并非客观存在，而是“觉官感触的集合”。因此“科学派”实际上也是一种唯心论。胡适在为这场论战的论文集写序时，支持后者，并明确批判陈独秀的唯物史观，说“唯物(经济)史观至多只能解释大部分的问题”，相信知识言论教育也可以“变动社会，解释历史，支配人生观”。
陈独秀也为该论文集写序，答复胡适，指出：“唯物史观并不是不重视思想文化宗教道德教育等心的现象之存在，惟只承认他们都是经济的基础上面之建筑物，而非基础之本身”，是“一元论”，而非“多元论”。然后指出：“适之果坚持物的原因外，当有心的原因……，像这样明白主张心物二元论，张君劢必然大摇大摆的来向适之拱手道谢!”胡适则说：“仲甫的答书，近于强辩，末段竟是诬人，使我失望。”
由此看到，陈胡矛盾，由信仰、政治领域，深入到了世界观。不仅如此，争论之激烈，有时还大失学者风度，发展到人身攻击。
1924年9月，在纪念辛丑条约23周年时，陈独秀曾撰文，改变过去彻底否定义和团的观点，肯定其反帝的意义，“是中国民族革命史上之悲壮的序幕”。胡适立即攻击说：“六年前作《克林德碑》那篇痛骂拳匪的大文的作者(指陈独秀——引者)，现在也大出力颂扬拳匪了!”“这真是翻手为云，覆手为雨，我们只好叫他讼棍的行为!”——其实胡适攻击和讥讽的恰恰是陈独秀十分可贵的知错必改、追求进步的精神。
二人除了利用自己掌握的舆论阵地进行论战之外，有时相聚还当面争吵。例如对于中国近代衰弱之原因，胡适始终不承认帝国主义侵略的罪恶，只怪中国人民愚昧落后。1925年11月，他到上海治痔，住在亚东图书馆老板汪孟邹家。陈独秀知道后很高兴，汪的侄儿汪原放回忆说：“这位总书记有时会在夜间悄悄地来看望这位‘五四’时期的盟友。可是每次见面，总是以两人激烈的争吵而告终。一个讲社会主义好，另一个讲资本主义好；一个讲马克思主义，另一个讲实用主义，各不相让。”有一天，又争起来，陈独秀说：“适之，你连帝国主义都不承认吗?”胡一下子站起来，气急败坏地用手杖在地板上笃笃敲着说：“仲甫，哪有帝国主义!哪有帝国主义!”接着他又强忍怒气说：“仲甫，我有事，你坐罢!”下楼去了。陈独秀气呼呼坐了好一会，也走了。但过不了几天，陈独秀会再来，重新挑起一场争论。
这年12月，二人为北京群众烧毁《晨报》馆的事又争吵起来。《晨报》是梁启超研究系为背景的报纸，对学生在“五卅”运动中的过激行动有所批评。11月29日，因北洋政府解散女师大及拖欠教师薪金问题，再次触发###，数千民众在天安门举行示威，要求段祺瑞下台。部分群众###到宣武门，烧毁了《晨报》馆。
对此，陈独秀认为“该烧”。胡适主张“大家能容忍异己的意见与信仰，凡不承认异己者的自由的人，就不配争自由”；攻击陈“主张一阶级专制的人已不信仰自由这个字了。……我怕的是这种不容的风气造成之后，这个社会要变成一个更残忍更惨酷的社会”。——对于帝国主义侵略、八国联军的暴行，他没有谴责过“残忍”和“惨酷”；对于李大钊、陈独秀等宣传马克思主义，他也没有表示“容忍”。如今对于群众的革命运动，他却如此严厉谴责，大声疾呼。可见胡适的立场是很鲜明的。
凡此种种，充分说明了陈独秀与胡适二人矛盾冲突的性质和广泛深刻到何等程度。奇怪的是，尽管二人在政治思想上如此对立，友谊却始终维持着。1921年10月、1922年9月，陈独秀两次在上海法租界被捕时，胡适都积极奔走营救，请蔡元培和外长顾维钧直接与法方交涉。1932年10月陈独秀被国民党逮捕后，胡适虽是亲国民党的，还是参加了营救，为陈聘辩护律师。陈坐牢后，胡经常去看望他，送物、送书，关心其生活，并为出版陈的文字学著作而奔走。1937年8月抗战爆发后，为提前释放陈独秀，胡适也出了力。
陈独秀也是如此，与陈望道不靠胡适办《新青年》的情绪相反，陈仍向胡约稿。甚至1924年团中央机关报《中国青年》出“反对泰戈尔专号”时，也请胡适写一篇短文，胡适一般允应，在《努力》创刊前，还不断把文艺稿子投《新青年》。此外，陈还求胡为张申府寻找工作，为蔡和森、瞿秋白向商务印书馆推荐出版书籍等。1932年被捕入狱后，又求胡适提供狱中研究用书和纸笔等；甚至要求胡帮助解决翻译出版《资本论》，帮助出版他的《中国文字拼音草案》，并认为中国字“实是教育普及的大障碍”，“新制拼音文字，实为当务之急”；“甚望先生(胡适——引者)能够拿出当年提倡白话文的勇气，登高一呼”。还劝胡从著不从政，云云，真是殷殷切切，一往情深。
1933年11月，陈独秀还在南京狱中时，胡适匆匆路过南京而未能去“奉看”。陈得知后十分生气，致函汪原放表示要与胡绝交：“不错，他很忙。我知道他在此间即和一班达官贵人拜会吃酒，已经够忙了。”但又说：“君子绝交不出恶声也。我和他仅仅友谊关系，其他一切不必谈。他现在既不以友谊态度待我，不过旧朋友当中又失了一个，如此而已。”——这时的陈独秀够可怜的，颇有剃头挑子一头热的味道。但不久，陈又忽发愿要作太平天国史的研究，得知罗尔纲有一部书稿交亚东图书馆，陈借来阅后颇赞赏。因当时罗正从学胡适，他便要汪转告胡适，要请罗到南京来谈一谈。胡适得知后笑对罗说：“仲甫是有政治偏见的，他研究不得太平天国，还是让尔纲研究吧!”
就这样，二人这种奇特的友谊，一直维持到1942年陈独秀逝世。
实际上，这种奇特的关系是20—40年代中国历史时代的产物，是社会主义者与资产阶级自由主义者在认识和改造世界问题上，世界观方法论同中有异、异中有同的现象反映。在对待北洋和国民党政府的反动###统治上，二者都有不满而向往###，这是相同的，但陈主张社会革命，胡主张批评改良。在救亡图存问题上，二人都是爱国主义者，但陈先强调克服国民落后性，后强调反抗帝国主义侵略，胡则停留在谴责国民落后性上。“七七”事变后，面对祖国沦亡的危机，爱国主义又把二人联系起来。
