主题：爱滋病的流行趋势、研究进展及遏制策略
主讲：曾毅，中国科学院院士
时间：2002-12-11（星期三）晚7：00
地点：北京大学图书馆北配楼报告厅
主办：中数信·北大讲坛
网址：http://www.bdjt.com
主讲人简介：
中国预防医学科学院病毒学研究所研究员，我国著名医学病毒学家、肿瘤病毒和爱滋病毒学家。他在鼻咽癌的早期诊断和鼻咽癌病毒病因研究上做出了卓越的贡献，在爱滋病的研究方面也做出了重要贡献。
（一）
曾毅于1929年3月出生于广东揭西县。他幼年时特别爱学习，5岁便入坡头墟小学读书。1943年1月，他在五经富中学初中毕业后，便考入有名的梅县东山中学读高中。1946年高中毕业，考入上海复旦大学商学院，一年后又考入上海医学院。1952年大学毕业后，留校参加高级师资培训班。1953年调广州中山医学院微生物室任助教，从事钩端螺旋体、恙虫病和立克次氏体的研究。1956年调北京中央卫生研究院病毒系，从此开始他的病毒研究工作。
在病毒系，他先是研究脊髓灰质炎病毒和肠道病毒，和同事们一起，首次在国内各地进行脊髓灰质炎病毒型别的流行病学调查，参加了我国首次进行的儿童脊髓灰质炎减毒活疫苗的免疫工作，并获得成功。1961年他研究麻疹病毒，在国内首先应用血凝抑制实验检测麻疹病毒抗体，以检验麻疹疫苗的免疫效果。
1962年曾毅晋升为助理研究员，开始研究肿瘤病毒。他先后研究了多瘤毒、腺病毒、鸡白血病病毒等。首先发现我国母鸡带淋巴白血病病毒的阳性率很高，鸡蛋中病毒阳性率高达80%以打破免疫耐受性，鸡获得高滴度的中和抗体，使鸡蛋的带毒率大大下降，甚至转为阴性，为建立不带淋巴白血病病毒的鸡群提供了有效措施。同类的工作国外在7年后才有报道。
1973年曾毅开始研究Epstein-Barr病毒与鼻咽癌的关系。1974年他作为客座研究员去英国格拉斯大学研究肿瘤病毒。一年后回国，继续从事鼻咽癌与EB病毒关系的研究，一直至今。
1977年曾毅晋升为副研究员，1983年晋升为研究员。1984年因在鼻咽癌早期诊断和EB病毒与鼻咽癌关系研究中取得的突出成就，被评为对国家有突出贡献的中青年科学家。自1981年至1983年任中国医学科学院病毒学研究所副所长、所长。1984年至1996年任预防医学科学院副院长、院长。1993年当选为中国科学院院士。现任中国预防医学科学院病毒学研究所肿瘤和爱滋病研究室主任，中华预防医学会会长，中国预防性病爱滋病基金会会长，中华医学会常务理事。1995年被选为俄罗斯医学科学院外籍院士，自1978年起一直任世界卫生组织肿瘤专家顾问组顾问，国务院学位委员会学科评议组成员。
（二）
鼻咽癌在东南亚和我国南方几个省发病率很高，广东、广西更是本病的高发区，患者90%以上的轻壮年人。像所有的癌症一样，鼻咽癌的病因不明，早期难以发现，晚期难以治疗，病死率很高。但本病只要能在早期查出，治疗效果很好。因此及早发现早期病人，及早治疗，对挽救生命特别重要。
Epstein-Barr病毒是一种疱疹病毒，它是以本病毒的发现者M.A.爱泼斯坦（Epstein）和Y.M.巴尔(Barr)两人的名字命名，简称EB病毒。1966年美国学者L.J.奥尔特(old)等应用免疫扩散实验，首次发现EB病毒与鼻咽癌存在着血清学关系。1973年，经过充分的思考和反复比较，作为阐明癌症的病毒病因的突破口，曾毅决定研究EB病毒与鼻咽癌的关系。他认为在我国开展本项研究，必须坚持科学研究与防治疾病相结合，实验室研究与疾病防治现场相结合的方针，走我们自己的路。据此，他制订的研究策略是：以EB病毒与鼻咽癌关系研究为中心，带动其他学科的研究；从解决鼻咽癌早期诊断着手，深入本病高发区，主动寻找病人，做到早诊断、早发现、早治疗，降低病死率，在此基础上，阐明鼻咽癌的病因，达到检控疾病的目的。其研究内容包括（1）鼻咽癌的早期诊断和早期治疗，降低病死率；（2）EB病毒在鼻咽癌发生、发展中的作用；（3）环境因素和遗传因素的作用；（4）特异性免疫治疗和预防的研究。
鼻咽癌的早期诊断和前瞻性研究 为找到能发现早期病人的方法，曾毅在1976年引进了国外检测EB病毒免疫球蛋白A抗体(IgA)的免疫荧光法，用此法做鼻咽癌早期诊断效果颇佳。但此法必须用价格昂贵的荧光显微镜来检查，在基层无法推广。他深干检测方法必须符合中国情。经过一年多的潜心研究，1977年曾毅及其助手建立了免疫酶法。用此法检测人血清中EB病毒壳抗原（Viral capsid antigen,VCA）的IgA抗体（简称IgA/VCA），可查出可疑的早期鼻咽癌病人。其方法简便，用普通光学显微镜即可检查。以后又相继建立了能检测特异性更高的EB病毒早期抗原（Early antigen,EA）IgA抗体(IgA/EA)及其它抗原IgA和IgG抗体的方法，提高了阳性检出率。 1978年，在广西苍梧县和梧州市建立了开展鼻咽癌前瞻性研究的现场，由曾毅研究室的科研人员和梧州市肿瘤研究所、苍梧县鼻咽癌防治所和自治区人民医院的医务人员一起组成医疗小分队，深入工厂、农村，开展血清普查工作，主动寻找病人。在当时艰苦的条件下，他们经常是白天在日晒雨淋下采血，晚上在实验市进行检测。曾毅更是身先士卒，年年下现场，去工厂、农村做普查。血清学普查出了一批IgA/VCA阳性者，从中发现了早期鼻咽癌病人，早期诊断率达80%~90%。这是一个具有重大意义的突破，它证明了应用血清学普查的方法可以发现早期鼻咽癌病人。正如EB病毒发现者M.A.Epstein教授指出的："这是应用病毒血清学方法诊断人类癌症的第一例证。"
在10年前瞻性研究现场中，曾毅等认识了EB病毒不同抗原IgA抗体阳性者的抗体变动，以及鼻咽癌病人对EB病毒各种抗原的反应的规律。
鼻咽癌病人的早期查出和早期治疗，显著提高了病人的生存率。如在梧州市普查出的鼻咽癌病人的10年生存率达60%，而门诊查出的病人的10年生存率仅30%。
现场研究的成功，开创了鼻咽癌防治的新篇章，也为曾毅在国内外赢得了荣誉。但作为一名科学家，曾毅深知，这仅是"万里长征走出了第一步。"在中国鼻咽癌的高发区不只是梧州市和苍梧县，现场研究的目的之一，是推动全民防治鼻咽癌。为此目的，他们在广西、广东，乃至全国大力开展了上百万人的普查，并在全国很多医院将此作为常规检测，从而挽救了很多病人的生命。
EB病毒在鼻咽癌发生、发展中的作用 70年代初，医学家们对EB病毒在鼻咽癌发生中所起的作用存在不同看法。一部分学者认为，EB病毒只在细胞已经发生癌变后才感染的，因此在鼻咽癌的发生上它不起作用，只是"过客"而已。
曾毅等在解决鼻咽癌早期诊断中，证明了：（1）血清学研究表明EB病毒与鼻咽癌关系密切。（2）用抗补体免疫酶法检测证明，在鼻咽部的正常上皮细胞和增生细胞中都有EB病毒核酸存在。这些都证明早在细胞发生转化前EB病毒就已感染细胞了。（3）发现鼻咽癌的发生与IgA抗体的存在及鼻咽部上皮细胞的不典型增生有关。但仅仅社这些证据是不足以说明问题的，还必须进一步研究EB病毒与鼻咽癌细胞之间的关系。为此，曾毅等于1976年在国际上首次建立了第一株鼻咽癌高分化癌细胞株（CNE-1），当时检查，未查到EB病毒核酸。1980年又建立了转移鼻咽癌细胞株（CNE-2），早代查到EB病毒，传代后查不到。1987年又从裸鼠的鼻咽癌移植癌建立了转移鼻咽癌细胞株（CNE-3）。后来采用更敏感的方法，即原位杂交技术检测这3株细胞和香港建立的高分化鼻咽癌细胞株（HK-1），证实这些细胞株中都有EB病毒DNA存在，甚至所有克隆细胞株都有EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP1）基因的存在。这些都充分证明了EB病毒在鼻咽癌的发生中起重要作用。
环境因子和遗传因素的作用。 早在1973年曾毅等在广东省进行血清流行病毒学调查时就发现，广东省鼻咽癌高发区人群EB病毒抗体几何平均滴度显著高于低发区。后来在广西苍梧和梧州市的普查中也发现，当地船民的抗体阳性率和鼻咽癌发生率都明显高于陆上居民。由此提出在外界环境中，可能存在某些物质，可以激活EB病毒，刺激机体产生更多的抗体。
1980年日本学者伊藤洋平（Y。Ito）报告一些植物中含有促使EB病毒激活物。曾毅等在苍梧、梧州及其它地区对常见中草药和一些植物进行调查。在1600种中草药中，发现52种含有EB病毒诱导物。有的中草药还含有促癌物质，其中的芫花和了哥与极少量化学致癌物协同作用，能诱发大鼠鼻咽癌。他们还从400多种中成药中发现9种含有EB病毒诱导物和促癌物。一些食物中，如高发区的咸鱼、木耳、蜜蜂以及突尼斯的食物Harisa中都含有EB病毒激活物。特别值得指出的是，曾毅等的研究证明，一些食物中的诱导物是水溶的，而不像经典的促癌物TPA那样是脂溶性的。这在国际上也是新的发现。
此外，在人的鼻咽部有大量厌氧杆菌，它的代谢物含丁酸，丁酸也有激活EB病毒的作用。曾毅等从鼻咽癌病人和鼻咽部疾病患者中都分离到厌氧杆菌。实验证明，厌氧杆菌产生的丁酸能与TPA协同，大大促进EB病毒抗原的表达EB病毒对淋巴细胞的转化。
关于遗传因素的作用，曾毅是与广西自治区人民医院合作进行的。他们调查了曾发生两例以上鼻咽癌病人的家庭，检查了其家庭的全部成员（病人本人、其父母和兄弟姐妹、其子女）的人白细胞抗原（HLA）。在23例家庭中，70%家庭鼻咽癌患者的HLA抗原完全相同，提示HLA与鼻咽癌的发生有关，称之为与HLA连锁的鼻咽癌易感基因。有此基因者，其鼻咽癌发生的危险性高21倍。
EB病毒诱发人鼻咽癌和巴瘤的实验研究
总结上述三个方面的研究，曾毅提出了鼻咽癌病因的假说：遗传因素和免疫力是咽癌发生的基础，EB病毒在鼻咽癌发生中起病因作用，但不是惟一的因素，促癌物和/致癌物起协同作用。
为证实这一假说，曾毅等进行了一系列实验研究。首先证明，单独用完整的EB病毒在体外感染人胎肾永生上皮细胞（代号293），以及传染了EB病毒受体CR2的人胎肾永生上皮细胞（代号CR2-293），不能使这两种细胞发生癌变。如果加入促癌物质TPA，则可使CR2-293细胞癌变，表明TPA促使癌变。将感染EB病毒的CR2-293细胞接种到严重免疫缺陷的scid小鼠亦能生长出肿瘤。这表明机体的免疫力对癌的发生有重要影响。进一步，用EB病毒感染人胎儿的鼻咽部粘膜组织，然后移植到裸鼠上，在TPA作用下，可以诱发人的T、B淋巴瘤，但不能诱发鼻咽癌。只有再加上丁酸才能诱发人未分化鼻咽癌。用聚合酶链反应和原位核杂交技术等证明，在上述淋巴瘤和未分化瘤中都存在EB病毒能诱发人鼻咽部上皮细胞癌变的直接证据，证明EB病毒是鼻咽部的重要病因。更深入的研究仍在进行中。
曾毅的另一项重要的研究工作是对我国爱滋病的研究。
自从1981年国际上首次报道了爱滋病后，曾毅对爱滋病的传入我国保持了高度的警惕性。他预测爱滋病必然会传入我国，关键是要加强防范，以免成灾。他一方面注视着国外的发展动向，另一方面积极开展调查研究工作，警惕爱滋病的传入。由于当时没有试剂和设备，困难较多，但他迎难而上，在1984年开展了爱滋病的血清学检测工作。1985年他和浙江医科大学合作，检查了该省18例使用过进口VIII因子制剂的血友病病人，查出4例爱滋病病毒（HIV-1）抗体阳性者，证实了早在1982年爱滋病病毒已随进口血液制品传入我国。1987年曾毅等分离到了我国第一株爱滋病病毒（HIV-1AC株），为深入研究病毒的特性、制备诊断试剂和研制疫苗创造了条件。他们在全国多次举办培训班，培养我国检测爱滋病感染的队伍。随后又开展了爱滋病的分子流行病学研究，并探索中医药治疗爱滋病。如今他为中国预防性病矮子逼供内基金会会长和中华预防医学会会长，以及病毒学研究所肿瘤爱滋病毒研究室主任，仍在为控制和防治我国爱滋病而奋斗。
曾毅于1981年在国内首次开展人T细胞白血病病毒（HTLV-1）与成年人T细胞白血病和神经系统疾病的研究。了解了HTLV-1病毒在我国的分布情况机器与白血病和神经系统疾病的关系。
曾毅的科研成就曾获国家科技进步奖和卫生部科技进步奖20多项，于1991年获陈嘉庚医药科学奖。
（三）
曾毅十分重视青年科技人员的培养，无论对研究生和实验室的青年科技人员，他都是满腔热忱地培养他们。在科研工作中，他既严格要求，又敢于放手让他们去实践，在实践中增长才干。一位青年科研人员在出国进修后写信给曾毅，对他的培养深表感谢，并感慨地说："您的严格是完全正确的，到了国外才深有体会。"迄今曾毅已经培养4名博士后，13名博士生，13名硕士生，在读的博士生4人，博士后1人，硕士生2人。此外，曾毅还被10多家大学医学院和医科大学聘为荣誉教授、客座教授。
曾毅十分重视并积极开展国际间的科研合作。他先后和法国国家科学研究中心G.deThe教授、德国Petten-kofer研究所的H.Wolf教授、日本东京大学的Y.Ito教授建立了合作研究关系。在这些合作中，曾毅做到了不卑不亢，始终坚持独立自主、平等互利的原则，合作研究始终围绕着他所承担的国家研究课题，一切都是为着完成国家的科研任务。他还于1999年被选为国际微生物学会联合会领导组成员。
1995年曾毅任中国预防医学科学院院长期间，被聘为汕头大学客座教授；同年中国预防医学科学院与汕头大学医学院合作，在汕头成立了中国预防医学科学院汕头分院，积极开展多项合作研究。曾毅直接参与了：（1）HTLV-1病毒在汕头的血清流行病学及其与白血病和神经系统疾病关系的研究。该项研究获卫生部科技三等奖。（2）HPV与食管癌关系的研究。重组了HPV18AAV及HPV16逆转录病毒，并成功地用HPV18AAV使正常人胎食管上皮细胞恶性转化。（3）鼻咽癌患者EB病毒特异性免疫的研究。这些工作对阐明上述癌症的病因及特异性预防和治疗有十分重要的意义。
曾毅的学术著作也很多。迄今已在国内外学术刊物上发表学术论文280多篇，著书10多部。1985年他和鸥宝祥教授合作编著了《鼻咽癌病因和发病原理的研究》，分别以中英文出版。1982年国际抗癌联盟邀请世界上12位著名鼻咽癌专家编著《鼻咽癌生物学》一书时，曾毅也参与了编写。一些国际的著名学者，如瑞典的G.Klein，都曾邀请曾毅撰写中国鼻咽癌研究的章节。此外，曾毅还编写了有关爱滋病的著作，并任中外10多种医学杂志的编委。
曾毅具有强烈的爱国心，热爱社会主义祖国。在上大学时期，为了追求民主和进步，他积极参加共产党领导的爱国学生运动。学有所成后，不少外国专家热情邀请他留在国外工作，给予优厚的待遇，但他始终不为所动，深信自己的事业在中国，愿意为祖国的科学事业奉献自己的一切。
如今曾毅已届古稀之年，仍然奋斗在科研第一线，为发展我国的医学事业而辛勤工作。 1997年曾毅被聘为北京潮人海外联谊会顾问。
